O vírus do papiloma humano (VPH ou HPV, do inglês human papiloma vírus) é um vírus que infecta os queratinócitos da pele ou mucosas, e possui mais de 200 variações diferentes. A maioria dos subtipos está associada a lesões benignas, tais como verrugas, mas certos tipos são frequentemente encontrados em determinadas neoplasias como o cancro do colo do útero, do qual se estima que sejam responsáveis por mais de 90% de todos os casos verificados.
A principal forma de transmissão do HPV é por via sexual, sendo a doença sexualmente transmissível (DST) mais frequente. Estima-se que 25 a 50% da população feminina mundial esteja infectada, e que 75% das mulheres contraiam a infecção durante algum período das suas vidas. A maioria das situações não apresenta sintomas clínicos, mas algumas desenvolverão alterações que podem evoluir para cancro. O exame de rastreio para diagnóstico destas alterações é a citologia cervical ou Papanicolau. A infecção também pode ocorrer no homem, embora as manifestações clínicas sejam menos frequentes do que na mulher.
O tratamento é demorado e depende das técnicas aplicadas^[1]. Apesar de em vários casos haver recaída, é comum em outros casos, principalmente se diagnosticado a tempo, a cura^[2] e a eliminação do vírus do organismo.^[3] As estratégias de prevenção são similares às das restantes DSTs, passando sobretudo por evitar comportamentos de risco. Existe no mercado mais de um tipo de vacina contra o HPV, que previnem a infecção por alguns dos subtipos mais frequentes de HPV, encontrando-se em discussão a sua inclusão nos planos nacionais de vacinação de diversos países.
As opções de tratamento dependem do tipo e extensão das lesões causadas pelo HPV, podendo ser empregue um tratamento destrutivo ou excisional (destruição e/ou remoção das lesões), ou um tratamento à base de medicamentos imunomoduladores como interferão e imiquimod.

Sinais e sintomas

O tipo e gravidade dos sintomas dependem da variante (tipo) de HPV e do local de infecção. A principal destrinça feita entre as variantes do vírus distribui-os por duas categorias: os que infectam as superfícies cutâneas em geral, e os que infectam a região genital. Seja qual for a região afectada, na maior parte dos casos a infecção é assintomática e resolve-se espontaneamente sem deixar sequelas. Alguns tipos de vírus, contudo, e em especial os que afectam a área genital, podem causar alterações que vão desde lesões benignas a câncer.

 Verrugas

Verrugas no hálux.

A manifestação mais característica e frequente da infecção por HPV é a formação de verrugas, que são lesões hiperproliferativas benignas também designadas por papilomas, de onde deriva o nome do vírus. Contudo, diferentes subtipos de HPV são responsáveis por infecção preferencial em diferentes zonas, sendo capazes de causar diversas patologias.

• Verrugas: São causadas por subtipos cutâneos como o HPV-1 e HPV-2, e podem ocorrer em locais como as mãos, os pés e a face, entre outros. A forma de transmissão do vírus inclui o contacto casual com zonas infectadas, podendo ocorrer auto-inoculação para novas áreas. Este tipo de manifestação está geralmente associada a indivíduos mais jovens, e não aparenta estar relacionada com um aumento do risco de cancro.

• Condiloma acuminado: Mais de 30 variantes de HPV infectam a região genital, embora os tipos 6 e 11 sejam os principais responsáveis por cerca de 90% dos casos, podendo causar verrugas na vulva, pénis e ânus. Estes condilomas verificam-se sobretudo em populações adultas e sexualmente activas, sendo mais frequente nas mulheres (dois terços dos casos).

• Papilomatose respiratória: Esta manifestação rara decorre com a formação de verrugas ao longo das vias respiratórias, podendo causar obstrução à passagem do ar e obrigando a intervenções cirúrgicas recorrentes para a sua excisão.

 Cancro

Frequência mundial do cancro, e relação com o HPV (a vermelho).

É a consequência mais grave da infecção por HPV, e vários tipos, de entre os quais o 16, 18, 31 e 45, são considerados de risco elevado para o desenvolvimento de cancro. Os tipos de cancro que estão em alguma medida associados com o HPV incluem cancro do colo uterino, do ânus, da vulva, do pénis e da cabeça e pescoço. Destes, o mais importante (no sentido em que foi aquele em que se encontrou uma maior taxa de correlação com a infecção) é o cancro do colo do útero, considerando-se que 95% dos casos, ou até mais, são devidos ao HPV.
A transformação em células malignas é um processo lento, e ocorre em pessoas que têm uma infecção persistente durante muitos anos. Contudo, esta infecção pode não estar associada a manifestações como condilomas, o que justifica a realização de testes de rastreio regulares.

 Rastreio e Diagnóstico

Amostra com coloração Papanicolau - observa-se uma célula atípica.

O diagnóstico pode ser feito através da história clínica, exame físico e exames complementares. O rastreio da sequela mais importante (o cancro do colo do útero) é feito por rotina através do Papanicolau, que embora não detecte a presença do vírus, permite reconhecer as alterações que ele causa nas células.
A biopsia é utilizada para a observação e caracterização das alterações celulares através da análise microscópica de uma amostra, embora apenas seja efectuada em situações concretas, como em pacientes imunodeprimidos, quando há dúvida no diagnóstico, ou caso haja suspeita de evolução para neoplasia.
A colposcopia e peniscopia são técnicas que permitem a pesquisa de condilomas de reduzidas dimensões nas mucosas, que constituem um sinal claro da infecção por HPV.
Mais recentemente, foram desenvolvidas técnicas de biologia molecular (hibridização, PCR, captura híbrida) que permitem a detecção de DNA vírico em fragmentos de biopsia ou escovado cervical, e possuem elevada especificidade e sensibilidade. Estas técnicas são a única forma de diagnosticar inequivocamente o HPV, embora em termos clínicos seja de maior valia a caracterização do nível de alterações morfológicas, visto que a presença de HPV sem alterações citológicas não é motivo de alarme visto muitas das infecções serem transitórias e de resolução espontânea.

Patofisiologia

Estrutura genómica do HPV-16, uma das estirpes de alto risco.

Os mecanismos patológicos da HPV estão melhor caracterizados nas espécies com elevado risco de induzir cancro do colo do útero.
De uma forma geral, o HPV possui no seu genoma vários genes que são expressos numa fase inicial (“early genes”). Alguns destes, concretamente os genes E6 e E7, foram classificados como oncogenes pela sua capacidade de induzir a transformação maligna das células infectadas. O E6 e E7 codificam oncoproteínas que têm como alvo as proteínas Rb e p53 respectivamente, que são proteínas codificadas por genes supressores tumorais. O Rb (gene do retinoblastoma) impede a célula de prosseguir a divisão celular, ao bloquear o factor de transcrição E2F. A p53 tem o mesmo efeito ao aumentar a expressão de p21, além de também desencadear a apoptose em casos de dano extenso ao ADN. Basicamente, os genes E6 e E7 induzem a divisão celular e evitam a apoptose.

• E1 e E2: têm a função de controlar a replicação e a transcrição do DNA.
• E4: Alteração da matriz intracelular
• E5: Estímulo para proliferação
• E6 e E7: Transformação celular

Pensa-se que o HPV infecta células da camada basal do epitélio estratificado, inserindo o seu ADN no núcleo de forma a ser copiado durante a replicação celular; nesta fase são expressos os “early genes”. Quando uma das células migra para longe da membrana basal, atinge um maior estado de diferenciação, que poderá constituir o sinal para a expressão dos “late genes”, codificando as proteínas L1 e L2 responsáveis pela síntese da cápside para criação de novos vírus.
A prevenção da apoptose e indução da divisão celular são os principais mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento de neoplasias. A evolução da infecção por HPV no colo uterino (e mais raramente no pénis, cabeça e pescoço ou outros locais) cursa com uma alteração crescente da morfologia celular (displasia) do epitélio, com posterior invasão local de tecidos adjacentes, e metastização à distância.

Algumas estirpes frequentes de HPV, e alterações que induzem.

A prevenção da infecção por HPV pode ocorrer a dois níveis distintos, para prevenção das estirpes cutâneas, e das estirpes genitais.

 Estirpes cutâneas

Devido à cápside proteica, o HPV pode resistir durante períodos prolongados em várias superfícies. Alguns cuidados que podem evitar a infecção incluem:

• Proteger os pés com calçado apropriado em balneários públicos

• Evitar o contacto com a superfície de sanitários de uso público, e outras superfícies com nível de higienização duvidoso

• Tratar as verrugas, para evitar que o vírus seja transportado acidentalmente para zonas de pele sadia e cause um novo foco (auto-inoculação)

Estirpes genitais

A principal via de contágio das variantes genitais do HPV é através de contacto sexual, factor importante na prevenção.

• Evitar comportamentos sexuais de risco – Nomeadamente através do uso de preservativo com parceiros ocasionais, com a vantagem acrescida de proteger contra outras DSTs. De acordo com alguns autores, a aplicação de microbicidas tópicos antes da relação sexual também parece prevenir a infecção por HPV.

• Evitar o contacto com a superfície de sanitários de uso público, e outras superfícies com nível de higienização duvidoso.

• Vacina contra o HPV – Encontra-se disponível em vários mercados vacinas (Gardasil, Cervarix) contra algumas estirpes de HPV implicadas na génese do cancro do colo do útero e dos condilomas acuminados, que são capazes de evitar a infecção. É de notar, contudo, que não são eficazes caso a doença tenha sido adquirida antes da administração da vacina, e que apenas protegem contra a infecção por determinadas estirpes e não de todas, pelo que a realização de rastreios regulares continua a ser indispensável. Indivíduos infectados com um tipo de HPV podem ainda beneficiar do efeito protector da vacina contra a infecção pelos outros subtipos que esta cobre.

• Papanicolau – O exame citológico de rotina é a maneira mais eficaz de detectar as alterações celulares causadas pelo HPV, permitindo assim a intervenção antes da evolução para cancro.

É em regra muito difícil erradicar por completo a infecção, pelo que na maioria dos casos o tratamento visa reduzir ou eliminar as lesões causadas pelo HPV. Como a infecção subjacente às lesões mantém-se, é frequente a ocorrência de recidivas, devendo manter-se o acompanhamento médico.
A maioria dos métodos tem bons resultados, não havendo ainda dados que apontem para um procedimento preferencial, nem informação sobre a eficácia comparativa entre tratamentos combinados e monoterapia, pelo que a abordagem terapêutica é deixada ao critério do médico e do paciente.

• Agentes tópicos – Aplicados sobre a lesão, promovem a dissolução da queratina e/ou morte das células que constituem a lesão. Ex: podofilina, 5-fluorouracil, ácido tricloroacético.

• Imunomoduladores – Substâncias que estimulam o sistema imunitário no combate à infecção. Ex: imiquimod , retinóides, interferão.

• Procedimentos cirúrgicos – Remoção das lesões através de diversos processos, como, por exemplo, excisão com bisturi, cirurgia de alta frequência, laserterapia, crioterapia e eletrocoagulação.